Reti alterate nella schizofrenia con
sintomi negativi persistenti
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 18 novembre
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’approccio clinico alla schizofrenia o psicosi
schizofrenica prevede la ripartizione delle manifestazioni in tre gruppi di
segni e sintomi: positivi, negativi e cognitivi. I sintomi
positivi, ovvero produttivi, e in particolare deliri e
allucinazioni, sono i più sensibili ai trattamenti con farmaci antipsicotici.
Al contrario, i sintomi negativi, espressione di deficit funzionali,
quali povertà di linguaggio, negativismo, anedonia, anaffettività, perdita di
motivazione e riduzione della reattività emozionale, insieme con un deficit
cognitivo progressivo, sono i più resistenti al trattamento, in quanto non
possono giovarsi dell’effetto dei farmaci attualmente in uso, che tendono a
ridurre l’eccesso funzionale dopaminergico o a riequilibrare altri
neurotrasmettitori, ma non possono surrogare funzioni deficitarie.
Esiste una percentuale di casi, variabile nei diversi
studi ma sempre significativa, in cui i sintomi negativi assumono un’importanza
assoluta per entità e persistenza; in pratica, non solo non accennano a
diminuire, ma sembrano peggiorare indipendentemente dal trattamento, dagli
effetti sui sintomi positivi e da apparenti progressi compiuti dal paziente in
termini di coscienza di malattia e desiderio di miglioramento. Questo decorso è
attribuito a un particolare sostrato fisiopatologico, verosimilmente morfo-funzionale,
di cui si cercano precisi correlati cerebrali. Numerosi studi hanno indagato le
tre principali reti funzionali individuate mediante fMRI, per cercare di accertare
una specifica base patologica dei casi con sintomi negativi gravi
persistenti. I risultati non sono omogenei e, dunque, allo stato attuale
delle conoscenze, si ritiene che la ricerca debba proseguire.
Tingting Zhu e colleghi, per indagare analiticamente le
caratteristiche delle tre reti cerebrali principali DMN (default mode
network), CEN (central executive
network), SN (salience network), hanno realizzato un lavoro di
meta-analisi di 17 studi VBM (voxel-based morphometry) e 20 studi FC (functional
connectivity) condotti su pazienti schizofrenici
con sintomi negativi persistenti, ottenendo risultati interessanti.
(Zhu
T., et al., Altered brain functional network in schizophrenia with
persistent negative symptoms: an activation likelihood estimation meta-analysis.
Frontiers in Human
Neuroscience – Epub ahead
of print doi: 10.3389/fnhum.2023.1204632.eCollection, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Psychiatry, The Third People’s Hospital
of Huai’an, Huaian, Jiangsu (Cina); Department of Geriatric Psychiatry, The Affiliated
Brain Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing (Cina); Department of Hepatology,
The Second Hospital of Nanjing, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing
(Cina); Institute of Neuropsychiatry, The Affiliated Brain Hospital of Nanjing
Medical University, Nanjing (Cina); Department of Neurology, Affiliated Zhongda
Hospital, School of Medicine Southeast University, Nanjing (Cina); The
Affiliated Xuzhou Oriental Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou,
Jiangsu (Cina).
Per
introdurre il lettore non specialista al disturbo schizofrenico, come in
precedenti articoli, si propongono qui di seguito brani tratti da nostri
articoli. Chi voglia introdursi alla neurobiologia del disturbo potrà leggere: Note
e Notizie 16-09-23 Appunti di neurobiologia della schizofrenia; per la
genetica: Note e Notizie 23-09-23 Appunti di genetica della schizofrenia;
Note e Notizie 21-10-23 Genomica della schizofrenia e sue implicazioni.
A
proposito della patogenesi: “La patogenesi della schizofrenia rimane
ancora indefinita, nonostante si siano acquisite nel campo della fisiopatologia
nozioni estese dall’ambito neurochimico a quello strutturale, dal livello
sinaptico a quello delle grandi reti neuroniche dell’encefalo. La stessa
genetica che, dal tempo delle analisi di associazione del Psychiatric GWAS Consortium Coordinating Committee (2009) si è arricchita di una quantità enorme
di dati sui geni di rischio, non ha fornito le indicazioni dalle quali si
sperava di ricavare la ratio di processi paradigmatici per l’eziopatogenesi
di alterazioni probabilmente eterogenee in termini molecolari, cellulari e di
sistemi neuronici, ma accomunate clinicamente da alcuni capisaldi
sintomatologici.”[1]
Anche se
quanto emerso dallo studio qui recensito è prudentemente riportato alla
fisiopatologia, può stimolare anche qualche ragionamento patogenetico. Per
inquadrare le nuove nozioni nell’evoluzione della concezione della schizofrenia:
“La schizofrenia, che interessa l’1%
della popolazione mondiale, costituendo una delle maggiori cause di disabilità
mentale, è la più grave delle alterazioni psichiche che accompagnano l’intera vita
di un paziente psichiatrico, dall’esordio in età giovanile o all’inizio dell’età
adulta fino alla morte, di dieci anni più precoce della media nella popolazione
generale. La concettualizzazione di questo disturbo come malattia delle mente si
deve al grande nosografista tedesco Emil Kraepelin che, prendendo le mosse dal
caso di uno studente brillante diventato inabile per i compiti cognitivi più
semplici dopo la comparsa dei sintomi, identificò un piccolo gruppo di pazienti
con un simile decorso caratterizzato dalla perdita dell’intelligenza e, per
questo elemento che gli parve caratterizzante, propose la definizione
diagnostica di demenza praecox.
Era dunque ben presente l’aspetto
relativo al limite cognitivo, poi per decenni trascurato, soprattutto per l’influenza
delle teorie psicodinamiche sulla genesi del disturbo, che attribuivano a
conflitti inconsci lo sviluppo di un funzionamento mentale aberrante e non all’alterazione
del fondamento neurobiologico cerebrale, necessario anche per i più elementari
processi di estrazione di significato dai messaggi verbali, oltre che per
induzione, deduzione, riconoscimento di nessi di causalità e vincoli condizionali.
Lo stesso Eugen Bleuler[2], che introdusse il termine “schizofrenia” per indicare la frequente scissione
(schizo-) nello psichismo e, in particolare, la separazione del tono
affettivo ed emotivo dalla cognizione espressa nella comunicazione, aveva ben presente
il difetto intellettivo che peggiorava col progredire della malattia.
A quell’epoca, l’opinione degli
psichiatri era concorde nel ritenere questo quadro psicopatologico la
conseguenza di una malattia del cervello con una forte base genetica, e caratterizzata
da un processo patologico che si supponeva diffuso nel parenchima cerebrale,
con particolare compromissione della corteccia, ritenuta la base dei processi
intellettivi. L’unica possibilità esistente a quel tempo di studio del cervello
consisteva nell’osservazione necroscopica e nel prelievo autoptico di campioni
di tessuto cerebrale, per lo studio istologico.
Gli stessi padri fondatori della
neuropatologia, Nissl, Alzheimer e Spielmeyer, condussero ricerche istologiche post-mortem
sul cervello di pazienti schizofrenici, descrivendo apparenti alterazioni che
si rivelarono incostanti e non caratterizzanti[3]. In particolare, nel 1897 Alzheimer segnalò una scomparsa locale di
cellule gangliari negli strati esterni della corteccia cerebrale; Klippel e Lhermitte
(1906) descrissero zone di demielinizzazione focale, il cui reale valore di
reperto istopatologico fu contestato, molto tempo dopo, da Adolf Meyer e poi da
Wolf e Cowen. Anche Buscaino in Italia (1921), capostipite di una famiglia di
neurologi illustri, compì studi neuropatologici sulla struttura del cervello
schizofrenico, descrivendo formazioni a grappolo, che si rivelarono poi artefatti
di preparazione del tessuto. Josephy (1930) descrisse una sclerosi cellulare e
una degenerazione grassa degli strati corticali, che non trovarono riscontro in
altri studi. Bruetsch, nel 1940, credette addirittura di aver rinvenuto dei focolai
reumatici nell’encefalo psicotico; sicuro della bontà e significatività del reperto,
postulò un ruolo eziologico per la febbre reumatica.
Nel 1952 Winkelman riscontrò nel
cervello schizofrenico una perdita diffusa di neuroni, ma furono sollevati dubbi
circa la significatività del reperto che si ritenne potesse essere stato generato
dalle procedure istologiche impiegate. Allora, nel 1954, Cécilie e Oskar Vogt[4], per superare questo problema, allestirono uno studio che prevedeva un’accurata
indagine seriale degli emisferi cerebrali mediante sezioni sottili dello
spessore di 8 μ in uno studio controllato, in cui i reperti istologici dei
cervelli dei pazienti erano comparati con identiche sezioni del cervello di persone
non affette da psicopatologia e decedute per cause non cerebrali alla stessa età.
I Vogt trovarono in tutti i cervelli schizofrenici alterazioni assenti nei
cervelli sani, anche se la localizzazione, l’aspetto istologico e la densità
variavano da un caso all’altro. I tre reperti principali dei Vogt furono cellule
colliquanti (Schwundzellen), degenerazione vacuolare e liposclerosi.
Negli ultimi decenni, dopo oltre
cinquanta anni durante i quali la concezione neuropatologica della schizofrenia
è stata abbandonata in luogo di teorie eziologiche psicoanalitiche, relazionali
e comportamentali, si è tornati su più solide basi, fornite dalle metodiche di
neuroimmagine, dalla nuova genetica e dalle scoperte di neurobiologia
molecolare e neurochimica, a concepire le psicosi schizofreniche come conseguenza
di alterazioni del cervello[5]. Dalle differenze nel metabolismo cerebrale, nell’espressione dei
recettori, nelle dinamiche sinaptiche, negli equilibri fra sistemi neuronici, nelle
funzioni degli astrociti, fino a quelle emerse dallo studio delle connessioni secondo
i metodi del campo specializzato della connettomica, si dispone di un’imponente
raccolta di dati che individua le basi cerebrali di una fisiopatologia, che non
potrebbe essere spiegata nei termini obsoleti della ‘reazione maggiore’,
contrapposta alla ‘reazione minore’ costituita dai disturbi d’ansia”[6].
In passato
abbiamo affrontato il problema allora emergente dell’alterazione della funzione
talamica nella schizofrenia[7]/[8].
A
proposito dell’aver a lungo trascurato in psichiatria i sintomi cognitivi, in
parte coincidenti con alcuni sintomi negativi della schizofrenia, due anni fa si
osservava:
“La
cultura che voleva caratterizzare anche la distinzione fra la neurologia, come
la branca medica che si occupa di ictus, epilessie, tumori, traumi cerebrali, e
così via, e la psichiatria, che si occupa di ansia, fobie, attacchi di panico,
depressione e disturbi con deliri e allucinazioni, sollecitava l’attenzione sui
sintomi “propriamente psichiatrici” della schizofrenia, perché non si cadesse nell’errore
di considerarla una “demenza precoce” come era accaduto nell’Ottocento. Probabilmente,
questa enfasi eccessiva ha portato a trascurare per molto tempo la
considerazione e lo studio sistematico dell’indebolimento cognitivo”[9].
In
realtà, nella clinica psichiatrica del disturbo schizofrenico si distinguono sintomi
positivi, quali deliri
e allucinazioni, sintomi negativi, come
l’anaffettività e il negativismo, e sintomi
cognitivi, quali disorganizzazione del pensiero, linguaggio soggettivo o
inappropriato, deficit di attenzione e memoria, senza contare le frequenti stereotipie
di moto.
Per introdurre
alle interpretazioni neuroevolutive dei sintomi della schizofrenia correntemente
adottate dagli psichiatri, mi rifaccio a un articolo di Rossi del 20 marzo 2021[10]:
“Due anni fa ho ricordato un modello
neuroevolutivo della schizofrenia[11] attualmente oggetto di insegnamento in molte facoltà mediche di tutto il
mondo e proposto per la prima volta da Keshavan nel 1999: durante l’embriogenesi
noxae evolutive portano alla displasia
delle strutture costituenti alcune specifiche reti neuroniche, causando in tal
modo i segni premorbosi cognitivi e psicosociali; durante l’adolescenza,
un’eccessiva eliminazione di sinapsi determina un’iperattività dopaminergica
fasica e precipita la psicosi. Keshavan nota che, dopo la manifestazione clinica
della malattia, le alterazioni neurochimiche possono condurre a processi
neurodegenerativi.
Il motivo del successo di questo
modello è dato dal ‘sostegno’ ricevuto da numerose evidenze sperimentali. In realtà,
si tratta di una ricostruzione ragionevole e coerente con i dati dai quali è
stata desunta, e nulla esclude che sia corretta; tuttavia rimane troppo generica
rispetto all’esigenza di capire perché e come le ‘noxae’ causino una
displasia responsabile di quei sintomi precoci e perché si determini una
perdita di sinapsi che causa iperfunzione dopaminergica[12]”[13].
Torniamo ora alla metanalisi degli
studi sulle tre principali reti cerebrali DMN, CEN e SN negli schizofrenici di Tingting Zhu e colleghi.
I ricercatori hanno effettuato la metanalisi
di una stima di probabilità di attivazione (ALE, activation
likelihood estimation)
su 17 studi di morfometria, VBM (voxel-based morphometry), e su 20
studi di connettività funzionale, FC (functional connectivity), allo
scopo di rilevare alterazioni strutturali e funzionali specifiche e significative
nelle reti cerebrali di pazienti schizofrenici con sintomi negativi persistenti,
messi a confronto con soggetti di controllo non affetti da alcun disturbo.
Consideriamo in sintesi i risultati come sono emersi per ciascuna delle
tre reti.
1) Nella DMN i pazienti presentavano una riduzione della materia grigia nel
giro frontale mediale, bilateralmente, nella parte anteriore del giro del
cingolo, solo in quello di sinistra, e una significativa riduzione della FC nel
precuneo di destra.
2) Nella CEN i pazienti mostravano una riduzione di materia grigia nel
lobulo parietale inferiore di sinistra e nel giro frontale mediale, associata a
una rilevante diminuzione della FC nel giro frontale superiore, bilateralmente.
3) Nella SN i pazienti hanno fatto registrare riduzione della materia grigia
nell’insula di entrambi gli emisferi, nel giro cingolato anteriore, nel giro
precentrale sinistro e nel claustro di destra. In queste aree cerebrali c’era
anche una più bassa FC, come anche nell’insula di sinistra nel claustro e nel
giro frontale inferiore.
Concludendo,
la meta-analisi condotta dagli autori dello studio qui recensito ha rivelato, negli
schizofrenici con persistenti sintomi negativi, alterazioni
strutturali e funzionali nelle tre reti esaminate e nell’interazione fra le
reti, fornendo così un’evidenza neuroscientifica a supporto del peggiore decorso
clinico della psicosi.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-18 novembre 2023
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di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience,
è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 04-03-23 Il deficit di recettori H2 nella patogenesi della
schizofrenia.
[2] Sulla storia delle origini della
diagnosi di schizofrenia e sull’evoluzione del concetto in psicopatologia vi sono
numerosi riferimenti negli scritti pubblicati nelle “Note e Notizie”; nella
sezione “In Corso” sotto il titolo “La concezione dei disturbi mentali nella storia”
si può leggere una cronologia che, in brevissime sintesi concettuali, elenca l’evoluzione
che si è avuta nel concetto di malattia mentale dalle prime tracce scritte, risalenti
al 3400 a.C., fino ai giorni nostri.
[3] Le nozioni storiche riportate di
seguito sono tratte da una relazione del nostro presidente; per le indicazioni
bibliografiche complete si veda in Silvano Arieti, Interpretazione
della Schizofrenia, in 2 voll., Feltrinelli, Milano 1978.
[4] Ai coniugi Vogt è intitolato un
istituto di ricerca nel quale è esposta un’interessante collezione di cervelli.
Oskar Vogt divenne celebre per lo studio del cervello di Lenin, nel quale
rilevò cellule piramidali giganti della corteccia di dimensioni notevolmente
superiori alla media.
[5] Sicuramente una parte non
trascurabile in questa evoluzione l’hanno avuta i numerosi istituti di ricerca
che hanno dedicato le proprie attività alla ricerca di correlati neurobiologici
dei disturbi mentali e le riviste, come Molecular Psychiatry, che hanno
consentito la diffusione della conoscenza di risultati che hanno modificato dei
punti di vista che resistevano da decenni.
[6] Note e Notizie 16-11-19
Trattamento cognitivo della schizofrenia. Si veda anche: Note e Notizie 07-12-19
Differenze in S100b tra persone affette da schizofrenia.
[7] Note e Notizie 17-03-21
Alterata funzione del talamo nella schizofrenia.
[8] Note e Notizie 03-07-21 Talamo
anteriore nei difetti cognitivi di autismo e schizofrenia.
[9] Note e Notizie 27-02-21 Il
deficit cognitivo della schizofrenia è legato alla disbindina. Si veda
anche lo studio maggiore sui rapporti fra geni associati alla schizofrenia e
volume delle aree cerebrali sottocorticali: Note e Notizie 20-02-16 Influenze genetiche su schizofrenia e volume
sottocorticale. Per i rapporti con la morfologia si veda anche: Note e Notizie 21-11-15 Nella schizofrenia
la normale asimmetria emisferica è ridotta e alterata e Note e Notizie 14-02-15 Segni di schizofrenia che precedono i sintomi
per una diagnosi precoce.
[10] Note e Notizie 20-03-21
Patogenesi della schizofrenia da splicing alternativo. Per questa patogenesi
si legga il testo integrale dell’articolo.
[11] Note e Notizie 16-02-19 Nella
schizofrenia la microglia riduce le sinapsi.
[12] È evidente la costruzione
deduttiva da dati e inferenze precedenti. Quando è stato proposto il modello, il
campo di studi della fisiopatologia della schizofrenia era ancora dominato dall’ipotesi
dell’iperfunzione dopaminergica, desunta dall’azione anti-dopaminergica di fenotiazinici,
butirrofenonici e altri neurolettici di prima generazione efficaci nel ridurre
deliri e allucinazioni degli schizofrenici. Negli ultimi venti anni si è
consolidata l’evidenza della partecipazione di tutti i sistemi trasmettitoriali
alla fisiopatologia, con una prevalenza di interesse anche farmacologico per i
sistemi neuronici a segnalazione glutammatergica.
[13] Note e Notizie 20-03-21
Patogenesi della schizofrenia da splicing alternativo.